Гаубица M110 создана на базе универсального гусеничного шасси Т249. Ствол гаубицы - труба-моноблок с навинтным казенником. Затвор поршневой. Механизм облегчения заряжания включает подъемник и досылатель с гидравлическим приводом, работающим от общей гидравлической системы машины. Механизмы наведения имеют ручной и гидравлический приводы.
В 1976 г. на вооружение армии США был принят модернизированный вариант гаубицы М110А1, которая имеет новый, более длинный (на 2,74 м) ствол с большим числом нарезов и увеличенным объемом зарядной каморы, улучшенные механизмы заряжания и противооткатные устройства.
В 1978 г. на вооружение армии США был принят второй вариант модернизированной гаубицы М110А2, который в отличие от гаубицы М110А1 имеет двухкамерный дульный тормоз. В боекомплект ее введен усиленный (девятый) пороховой заряд.
Для стрельбы из гаубиц M110A1 и М110А2 применяются выстрелы картузного заряжания с ядерным активно-реактивным, фугасным (обычным и активно-реактивным), кассетным (содержит 104 осколочных или 195 кумулятивно-осколочных гранат) и химическим снарядами. Разрабатывается бинарный химический снаряд, а также снаряд "Садарм" с тремя противотанковыми элементами.